Jakiś czas temu pisaliśmy o zastosowaniu analogów GLP-1 w leczeniu cukrzycy i otyłości. Dla cukrzyków ich największą zaletą jest bezpieczne obniżanie glikemii i zmniejszenie ryzyka chorób serca. Jednak wyjątkową popularność, nawet wśród osób zdrowych, zawdzięczają głównie swojemu skutkowi ubocznemu – redukcji masy ciała.
rozmawiała Anna Gołąbek
Co znajdziesz w artykule?
Pani doktor, jak działają te leki? Dlaczego okazały się przełomem w diabetologii?
– Leki inkretynowe powstały w odpowiedzi na badanie, które wykazało, że wydzielanie insuliny u osób zdrowych jest większe po spożyciu glukozy doustnie niż po podaniu jej dożylnie. Ta różnica znana jest jako efekt inkretynowy. Po zjedzeniu czegoś przewód pokarmowy wydziela hormony inkretynowe, m.in. GLP-1, czyli glukagonopodobny peptyd pierwszy. GLP-1 dostaje się z krwią do trzustki i tam pobudza wydzielanie odpowiedniej ilości insuliny w odpowiedzi na posiłek. Równocześnie, hormony te łączą się z receptorami w centralnym układzie nerwowym. Tam hamują łaknienie i stymulują uczucie sytości. Wpływają też na motorykę przewodu pokarmowego, spowalniając opróżnianie żołądka. W konsekwencji dochodzi do redukcji ilości spożytych pokarmów i masy ciała.
Kolejne badania wykazały, że u osób z cukrzycą typu 2 efekt inkretynowy jest upośledzony. Aby wywołać u nich podobne wydzielanie insuliny, jak u osób zdrowych, potrzeba kilkukrotnie większych dawek inkretyn. Te odkrycia zapoczątkowały rozwój leków inkretynowych. W tym przede wszystkim agonistów receptora dla GLP-1. Pierwsze leki z tej grupy były podawane dożylnie, a późniejsze generacje – podskórnie. Obecnie, dzięki modyfikacjom genetycznym i wydłużeniu czasu półtrwania, niektóre z tych leków można podawać nawet raz w tygodniu za pomocą specjalnego wstrzykiwacza.
Agoniści receptora dla GLP-1 u chorych na cukrzycę optymalizują zależne od glukozy wydzielanie insuliny i glukagonu. Poprawiają czynność komórek beta trzustki i stymulują biosyntezę insuliny. Dzięki temu powodują istotną poprawę wyrównania metabolicznego, bez ryzyka hipoglikemii i bez przyrostu masy ciała.
Obecnie każdy nowy lek przeciwcukrzycowy wprowadzany na rynek ocenia się nie tylko pod względem skuteczności, ale również bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Badania te wykazały, że leki inkretynowe działają kardioprotekcyjnie. Zmniejszają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w populacji chorych na cukrzycę. A w przypadku liraglutydu – obniża nawet ogólną śmiertelność.
Dla pacjentów z cukrzycą, którzy doświadczyli zawału serca, udaru mózgu lub mają czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych – takich jak nadciśnienie, hipercholesterolemia lub otyłość – stosowanie leków z tej grupy zmniejsza ryzyko kolejnego incydentu sercowo-naczyniowego. Dlatego trzeba pamiętać, że główną siłą tych leków jest nie tylko obniżenie glikemii czy redukcja masy ciała, ale poprawa wyników sercowo-naczyniowych.
Czyli teraz docelowo te preparaty wdraża się dla wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2? Czy nadal nie jest to lek pierwszego wyboru?
– Dla pacjentów z cukrzycą typu 2 i z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego są to leki pierwszego wyboru. Natomiast jeżeli pacjent nie ma tych chorób i jest osobą z cukrzycą, to ocenia się skuteczność i bezpieczeństwo w obniżaniu glikemii oraz pod kątem wpływu na masę ciała. Czyli de facto również w tej grupie, która ma nadwagę czy dużą otyłość, są to leki pierwszego rzutu.
Ograniczeniem do stosowania tych leków jest bardzo wysoka cena. Wskazania do 30% refundacji, opracowane przez Ministerstwo Zdrowia, określają dokładne warunki, jakie trzeba wykazać, aby przepisać pacjentowi lek ze zniżką. Duża część chorych na cukrzycę niestety nie spełnia warunków do refundacji w naszym kraju.
A możemy się odnieść do stosowania poza wskazaniami?
– Każdy lek posiada tzw. charakterystyką produktu leczniczego. Opisuje ona budowę leku, mechanizm działania, efekty uboczne. Przede wszystkim określa jednak aktualne wskazania do zastosowania określonego leku w danej populacji. Modyfikuje się ją też w zależności od badań klinicznych i innych dowodów naukowych, których dostarczy producent. Leki z grupy agonistów receptora dla GLP-1 mają różne wskazania. Podstawowym jest leczenie cukrzycy typu 2 i to wskazanie ma każdy z tych leków.
Jeżeli mówimy np. o semaglutydzie to był on przebadany w różnych dawkach, na różnych populacjach. Dostępną w naszym kraju postacią jest semaglutyd iniekcyjny w dawkach 0,25, 0,5, 1 mg i to jest postać, która ma nazwę handlową Ozempic. Jest on zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu 2, czyli zapisanie tego leku pacjentowi bez cukrzycy jest działaniem off-label. Pacjent musi wiedzieć, że takiego wskazania ten lek nie ma. Powinien wyrazić zgodę pisemną na leczenie i potwierdzić, że liczy się z ewentualnymi działaniami niepożądanymi.
Natomiast semaglutyd w dawce 2,4 mg jest już na świecie zarejestrowany do leczenia otyłości również u osób bez cukrzycy i występuje pod nazwą handlową Wegovy. Tego preparatu jeszcze w Polsce nie ma, natomiast jest bardzo popularny w Stanach Zjednoczonych. A od kwietnia dostępny w kilku krajach europejskich.
Ale Ozempic nie jest zarejestrowany jako lek na otyłość?
– Semaglutyd w dawce 1 mg, czyli Ozempic, jest zarejestrowany do leczenia cukrzycy. Zatem pacjent musi mieć rozpoznaną cukrzycę typu 2, by stosować ten lek. Semaglutyd w dawce 2,4 mg, czyli Wegovy, jest zarejestrowany do leczenia otyłości również u osób bez cukrzycy. Nie jest natomiast zarejestrowany do leczenia osób z prawidłową masą ciała. W charakterystyce produktu leczniczego jest wskazanie dla nadwagi i otyłości z BMI powyżej 27 kg/m2.
Podobna sytuacja jest w przypadku liraglutydu – w dawce do 1,8 mg zarejestrowany jest do leczenia cukrzycy i wówczas ma nazwę handlową Victoza. A w dawce do 3,0 mg jest zarejestrowany do leczenia otyłości u osób bez cukrzycy i wtedy nazwa handlowa to Saxenda. Jeżeli postępuję zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, osobie otyłej bez cukrzycy zapisuję Saxendę; dlatego że lek ma przeprowadzone badania na populacji osób otyłych bez cukrzycy i takie jest jej aktualne wskazanie. Czyli zapisanie go pacjentowi bez cukrzycy jest postępowaniem off-label.
Czy jeśli osobie bez cukrzycy przepisze się preparat przeznaczony dla osób chorych na cukrzycę, może to rozregulować zdrowe poziomy glukozy i insuliny?
– Ten lek nie zaszkodzi osobie z nadwagą czy z otyłością, wręcz przeciwnie. We wskazaniach są jednak określone dane dotyczące populacji pacjentów z BMI powyżej 27 kg/m2, bo taka grupa była przebadana. Nie ma natomiast badań z agonistami receptorów dla GLP-1 na populacji pacjentów z prawidłową masą ciała.
Wyobraźmy sobie, że ktoś ma należną masę ciała, nie ma cukrzycy i jest osobą, którą określimy jako zdrową; a jej BMI jest w górnej granicy normy, na przykład 24,5 kg/m2. Jeśli ta osoba chce wziąć ten lek, żeby schudnąć 2-3 kg, to nie ma żadnych dowodów na to, czy i jak on zadziała. Nie wiemy, jakie są konsekwencje tak dużej dawki inkretyn podanej osobie, która naturalnie te inkretyny w odpowiedzi na posiłek produkuje. I tutaj tak naprawdę nikt nie odpowie na pytanie, co się będzie działo, gdy ta osoba będzie brała te leki przez krótszy czy dłuższy czas. Takich badań po prostu nie ma. Żeby cokolwiek powiedzieć uczciwie, to musiałoby zostać przeprowadzone kliniczne badanie randomizowane, ze ślepą próbą.
Szczególną uwagę zwraca się na wpływ agonistów receptora dla GLP-1 na przykład na trzustkę. Wskazaniem do odstawienia leku jest wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli u pacjenta, który stosuje lek z tej grupy, wystąpi ostre zapalenie trzustki, to ten pacjent już nie powinien wracać do tej terapii.
We wszystkich badaniach klinicznych obserwuje się też pacjentów pod kątem ryzyka raka trzustki. W badaniach na zwierzętach wykazano bowiem, że agoniści receptora dla GLP-1 mogą wpływać na proliferację komórek w trzustce. U leczonych nimi pacjentów z cukrzycą nie wykazano większego występowania raka trzustki ani innych nowotworów, nawet w wieloletnich obserwacjach. Ale takich obserwacji nie prowadzono u osób zdrowych. Oczywiście to są dywagacje, ale nie ma badań określających zakres objawów niepożądanych, które mogą wystąpić u osoby zdrowej.
Czyli jest to bardzo ryzykowny sposób na szybkie odchudzanie. Przyjmujemy lek, który nie wiemy, jakie może mieć skutki, oprócz tego, że być może na nim schudniemy, a być może nie.
– Generalnie nie jest to remedium na błyskawiczną i trwałą redukcję masy ciała. Lek działa u każdego inaczej i wtedy, kiedy się go bierze. Kiedy go nie bierzemy, to nie ma efektu hamującego ośrodek głodu i łaknienia czy efektu na przewód pokarmowy. Nie ma leku, nie ma efektu. Trzeba się liczyć z tym, że jeżeli pacjent nie zmieni swoich nawyków żywieniowych, nie zmieni swojego stylu życia, nie utrzyma tej wartości kalorycznej, będzie przybierał na wadzę. Lek działa, jak się go bierze.
Poza tym efekt działania tej grupy leków, zarówno w zakresie wyrównania metabolicznego, jak i redukcji masy ciała, jest bardzo indywidualny. Zależy m.in. od dawki – im większa dawka, tym większy efekt. Przekłada się to też jednak na działania niepożądane – im większa dawka, tym większe ryzyko ich wystąpienia.
Te leki „chudną za nas” czy raczej pomagają schudnąć?
– Z mojego punktu widzenia agoniści receptora dla GLP-1 to są leki, które mogą wspomóc odchudzanie u osób z nadwagą, otyłością, również z cukrzycą. Mechanizmów wpływających na rozwój otyłości czy problemów z jej leczeniem jest bardzo wiele. U osób otyłych, które mają problem z łaknieniem, to przyhamowanie ośrodka głodu jest bardzo korzystne. Pomaga pacjentowi zastosować się do zaleceń dietetycznych. To jednak nie znaczy, że każdy pacjent, który bierze ten lek, będzie redukował masę ciała. Takich danych absolutnie nie ma. Pacjenci redukują masę ciała w bardzo różnym stopniu. Są tacy, którzy nie redukują, inni chudną 3 do 6 kilogramów, a jeszcze inni kilkanaście. Te leki nie dają stuprocentowej pewności, że masa ciała ulegnie zmniejszeniu.
A czy może być tak, że na przykład jeden lek nie zadziała, ale inny już tak?
– Tak, bo to są różne preparaty. Exenatyd, lixisenatyd, liraglutyd, dulaglutyd, semaglutyd… Różnią się budową i efektem działania. I w praktyce obserwujemy różne efekty, u różnych pacjentów.
Najsilniejszym z dostępnych na rynku polskim leków inkretynowych, jeżeli chodzi o redukcję masy ciała, faktycznie jest semaglutyd w dawce 1.0 mg. Średnia redukcja masy ciała wynosi ok. 6 kg. Natomiast najnowszy lek, jeszcze w Polsce niedostępny, tirzepatyd, powoduję redukcję masy ciała średnio rzędu kilkunastu kilogramów. Lek ten jest już zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych, a w Europie będzie prawdopodobnie dostępny pod koniec tego roku. Tirzepatyd jest agonistą nie jednego receptora, tylko dwóch receptorów – dla GLP-1 i dla GIPu. Czyli mamy już na rynku kolejną generację leków inkretynowych.
Ozempic w tym momencie ma podobny status co chociażby botoks, bo trafił już trochę do powszechnego języka. A przecież tych preparatów i substancji jest bardzo dużo. Jak to się w ogóle stało?
– Ja myślę, że to jest trochę kwestia nieoczywistej, ale jednak bardzo konkretnej reklamy celebryckiej. Przez ostatnie kilka lat bardzo trudno w ogóle było namówić pacjentów z cukrzycą czy otyłością do terapii lekami z tej grupy. Głównie dlatego, że są to leki drogie. Pacjenci też ich nie znali, w związku z tym był taki opór, że lek nieznany to niekoniecznie dobry. I wcale pacjenci z cukrzycą czy nawet otyłością nie chcieli analogów GLP-1 próbować. Natomiast faktycznie, w Polsce refundacja spowodowała, że w populacji osób z cukrzycą typu 2 te leki stały się bardziej dostępne i szerzej stosowane.
Zdajemy sobie sprawę z “Efektu Ozempicu”. W pewnym momencie pojawiły się artykuły w prasie niemedycznej, w popularnych czasopismach – u nas w Gazecie Wyborczej czy Polityce, za oceanem w Washington Post czy New York Times. Tam padła konkretna nazwa handlowa, głównie semaglutydu, w jednym kontekście – schudniesz! W Polsce nie posługujemy się nazwami handlowymi, tylko nazwami własnymi: semaglutyd, dulaglutyd, liraglutyd. A Elon Musk, zapytany o swoją nową, szczuplejszą sylwetkę, użył po prostu na Twitterze słowa Wegovy i to wystarczyło.
Czy w tym momencie pacjenci z cukrzycą mają faktycznie trudności z dostępem do tych leków?
– Olbrzymie trudności! Część pacjentów w ogóle z tych leków rezygnuje. Nie ma możliwości zakupu ani semaglutydu ani dulaglutydu. Leków brakuje w aptekach, chociaż my otrzymujemy informacje, że do hurtowni dopływa ta sama, stała ilość. W aptekach tworzą się kolejki, pacjenci biegają pomiędzy aptekami czy jeżdżą pomiędzy miastami, żeby zdobyć leki.
Czy to wynika z tego, że te leki stosuje się w tej chwili już nie tylko do leczenia cukrzycy, ale i otyłości? Czy już nawet może z powodu tego, że jest przepisywany off-label dla osób, które niekoniecznie się kwalifikują?
– To, że agonista receptora dla GLP-1 jest przepisywany off-label dla otyłości to pół problemu. Otyłość to przewlekła, ciężka choroba, która może doprowadzić do cukrzycy i wielu innych schorzeń. Poza tym część leków inkretynowych faktycznie przeszła badania na populacji osób otyłych lub są one w trakcie. I leki te mają wskazania do stosowania w tej grupie chorych. Jeśli dana substancja ma określoną rejestrację w USA, to z pewnym opóźnieniem wskazania będą obowiązywały również u nas. Na ten moment jest to więc działanie off-label, ale mamy perspektywę, że w przyszłości będzie to wskazanie medyczne. Natomiast branie tych leków przez osoby, które chcą szybko schudnąć 2, 3 czy 5 kilogramów, żeby się zmieścić w sukienkę, może powodować duży problem. Zwłaszcza jeśli będzie to zjawisko na szeroką skalę.
Dr n. med. Dorota Pisarczyk-Wiza – specjalistka chorób wewnętrznych i diabetologii; ukończyła Akademię Medyczną w Poznaniu w 1993 r. i podjęła pracę w Szpitalu im. Fr. Raszei w Poznaniu. Zdobyła specjalizacje w chorobach wewnętrznych (1997, 2000) i diabetologii (2004), kiedy też uzyskała doktorat. Pracowała jako adiunkt na Uniwersytecie Medycznym w Poznaniu (2004-2017) i była konsultantem wojewódzkim ds. diabetologii (2016-2022). Od 30 lat łączy pracę z pacjentami z działalnością dydaktyczną i naukową.
