Co znajdziesz w artykule?
Średnia długość życia ludzkiego wzrosła na całym świecie. I nadal rośnie dzięki znacznemu postępowi w opiece zdrowotnej, medycynie, warunkach sanitarnych, mieszkalnych i edukacji. To ostatecznie wzbogaca społeczeństwo o większy odsetek osób starszych. Utrzymanie zdrowej populacji w podeszłym wieku jest kluczem do zmniejszenia społecznych i ekonomicznych skutków chorób związanych z wiekiem. W związku z tym rozpoczął się ruch w kierunku badań nad związkami pochodzenia naturalnego (nutraceutykami) o potencjalnych właściwościach przeciwstarzeniowych.
dr inż. Katarzyna Okręglicka
Powstrzymanie efektów starzenia jest szczególnie trudne, ponieważ funkcja tkanek, a tym samym samopoczucie, naturalnie stopniowo pogarszają się wraz z wiekiem człowieka. Wraz z wiekiem zwiększa się ryzyko rozwoju chorób. Jedną z opcji terapeutycznych jest więc zakłócanie szlaków molekularnych i komórkowych związanych z dysfunkcją tkanek związaną z wiekiem. Ta częściowo spowodowana jest akumulacją starzejących się komórek.
Jedną ze strategii
zapobiegania temu mogłoby być stosowanie substancji, które wybiórczo zabijają te komórki (senolityki). Równolegle zidentyfikowano pewne związki, które zapobiegają lub spowalniają postęp starzenia lub niektórych jego cech (senostatyki). Wykazano, że terapie senolityczne i senostatyczne są skuteczne in vivo, ale mają również działania niepożądane, zależne od dawki, skutki uboczne, w tym toksyczność. Istotne postępy można osiągnąć stosując bioaktywne związki z roślin i żywności (nutraceutyki). Jak się uważa, oferujące podobną skuteczność przy mniejszej liczbie skutków ubocznych.
Wykazano, że terapie senolityczne i senostatyczne są skuteczne in vivo, ale mają również działania niepożądane, zależne od dawki, skutki uboczne, w tym toksyczność.
Nagromadzenie komórek starzeniowych
Na poziomie komórkowym starzeniu się towarzyszy nagromadzenie komórek, które przyjmują określony fenotyp – starzeniowy. Starzenie się charakteryzuje się głównie nieodwracalnym zatrzymaniem cyklu komórkowego i wydzielaniem grupy czynników zwanych fenotypem wydzielniczym związanym ze starzeniem (SASP). Przy jednoczesnym zachowaniu aktywności metabolicznej.
Z biegiem czasu starzejące się komórki gromadzą się we wszystkich tkankach i narządach, przyczyniając się do ich pogorszenia funkcjonalnego. Trwałe zaprzestanie proliferacji komórek jest postrzegane jako sposób na uniknięcie przerostu nowotworowego. To oznacza, że w tym kontekście starzenie się można uznać za mechanizm supresorowy guza. Aby nastąpiło zatrzymanie wzrostu, starzejące się komórki zwiększają ekspresję inhibitorów kinaz zależnych od cyklin (CDKI), takich jak p21, p16 lub p27.
Z biegiem czasu starzejące się komórki gromadzą się we wszystkich tkankach i narządach, przyczyniając się do ich pogorszenia funkcjonalnego.
Plejotropia antagonistyczna
SASP, który jest zdolny do promowania naprawy i regeneracji tkanek, tworzy mikrośrodowisko, które może napędzać sąsiednie komórki do proliferacji, a nawet starzenia. Przyczyniając się w ten sposób do zakłócenia homeostazy tkankowej. Dlatego zjawisko starzenia się, z korzystnymi cechami we wczesnym okresie życia i szkodliwymi konsekwencjami w późnym okresie życia, jest przykładem tak zwanej plejotropii antagonistycznej.
Ze względu na ogólny brak specyficzności, w celu identyfikacji starzejących się komórek należy rozważyć i zweryfikować połączenie wielu markerów. Markery te obejmują między innymi barwienie beta-galaktozydazy związane ze starzeniem (SA-β-Gal), zatrzymanie cyklu komórkowego, zmiany morfologiczne i jądrowe oraz ekspresję niektórych białek.
Zjawisko starzenia się, z korzystnymi cechami we wczesnym okresie życia i szkodliwymi konsekwencjami w późnym okresie życia, jest przykładem tak zwanej plejotropii antagonistycznej.
Ważne jest, aby odróżnić starzejące się komórki od spoczynkowych i ostatecznie zróżnicowanych komórek, takich jak neurony, makrofagi i komórki mięśniowe. Spoczynkowe komórki zachowują zdolność ponownego wejścia w cykl wzrostu, gdy są stymulowane sygnałami wzrostu. I są kluczem do regeneracji tkanek poprzez utrzymywanie stałego stanu zrównoważonej proliferacji.
Badania nad związkami pochodzenia naturalnego
Związki syntetyczne o właściwościach senolitycznych lub senostatycznych mogą być skuteczne, jednak nie są one specyficzne. A ogólnoustrojowe skutki uboczne mogą być poważne i szkodliwe dla zdrowych komórek. W związku z tym rozpoczął się ruch w kierunku badań nad związkami pochodzenia naturalnego (nutraceutykami) o potencjalnych właściwościach przeciwstarzeniowych.
Nutraceutyki to bioaktywne związki pochodzące z pożywienia, w tym z materiału roślinnego, przynoszące fizjologiczne korzyści w zapobieganiu lub leczeniu chorób.
Nutraceutyki to bioaktywne związki pochodzące z pożywienia, w tym z materiału roślinnego, przynoszące fizjologiczne korzyści w zapobieganiu lub leczeniu chorób. Na przykład polifenole, występujące w dużych ilościach w roślinach, są związkami bioaktywnymi o właściwościach przeciwutleniających i przeciwzapalnych. A to czyni je potencjalnymi senostatykami poprzez negowanie prooksydacyjnej i prozapalnej sygnalizacji starzejących się komórek.
Celem pozostaje znalezienie potencjalnych terapii przeciwstarzeniowych, które są skuteczne, ale wykazują minimalne skutki uboczne. I niektóre naturalne związki pochodzenia roślinnego mogłyby spełnić to kryterium.
Fenole z oliwek
Oliwki to części roślinne zawierające duże ilości związków fenolowych, które wykazują potencjalnie korzystne właściwości w zakresie zdrowia serca, ochrony przed rakiem i działania przeciwdrobnoustrojowego.
Wykazano, że in vitro dwa fenole z oliwek – zwane hydroksytyrozolem (HT) i aglikonem oleuropeiny (OLE) – przeciwdziałają starzeniu się poprzez znaczne zmniejszenie barwienia SA-β-Gal, poziomów p16 i poziomów SASP w ludzkich fibroblastach płuc przed starzeniem (MRC5) i ludzkich fibroblastach skóry.
HT badano również w modelu starzenia indukowanego UVA w ludzkich fibroblastach skóry (HDF). A po leczeniu zaobserwowano znaczące zmniejszenie pozytywności SA-β-Gal i poziomów ekspresji mRNA dla genów związanych z SASP.
Oliwki to części roślinne zawierające duże ilości związków fenolowych, które wykazują potencjalnie korzystne właściwości w zakresie zdrowia serca, ochrony przed rakiem i działania przeciwdrobnoustrojowego.
OLE zmniejsza stres oksydacyjny i hamuje mTOR, który jest kluczowym modulatorem starzenia. Jednak nie ma jeszcze danych na temat potencjalnego wpływu OLE na starzenie się organizmu. W procesie starzenia dochodzi do akumulacji nieprawidłowo sfałdowanych i uszkodzonych białek, które są degradowane i usuwane poprzez aktywność proteasomów.
Wykazano, że OLE poprawia aktywność proteasomu, opóźniając w ten sposób starzenie się ludzkich fibroblastów. Ponadto wykazano, że ciągłe traktowanie OLE wczesnych pasaży ludzkich embrionalnych fibroblastów hamuje progresję fenotypu starzenia poprzez osłabienie zmian w morfologii obserwowanych podczas starzenia i niższą śmiertelność komórek.
Katechiny zielonej herbaty
Katechina to tanina występująca w zielonej herbacie, która ma silne właściwości przeciwutleniające. Jako polifenol występuje w wielu formach, w tym galusan epigallokatechiny (EGCG), który występuje obficie w liściach herbaty.
Badania nad wpływem EGCG na replikacyjne starzenie się komórek pierwotnych (komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych szczura, HDF (ludzkie fibroblasty skóry i ludzkie chondrocyty stawowe) wykazały potencjalne działanie senostatyczne nutraceutyków. Barwienie SA-β-Gal komórek HDF traktowanych EGCG we wczesnych i późnych pasażach wykazało mniej komórek pozytywnych w traktowanych niż w kontrolach. Ponadto wykazano, że p53 jest znacząco obniżony w komórkach traktowanych EGCG.
Stwierdzono, że EGCG hamuje przedwczesne starzenie się preadipocytów. A traktowane komórki wykazują znaczną regulację w kierunku zatrzymania cyklu komórkowego, w którym pośredniczą ROS, SASP i p53. Sugeruje to, że EGCG może mieć właściwości senolityczne.
Katechina – tanina występująca w zielonej herbacie, która ma silne właściwości przeciwutleniające.
Wpływ katechin zielonej herbaty na starzenie się badano przy użyciu mysiego modelu przyspieszonego starzenia (SAMP10). Wykazuje on krótką żywotność, atrofię mózgu i zaburzenia funkcji poznawczych. W wieku od 1 do 15 miesięcy myszom podawano 35 mg/kg/dzień katechin z zielonej herbaty. Analiza krwi i tkanki mózgowej wykazała zmniejszenie uszkodzeń oksydacyjnych DNA u myszy karmionych katechiną wraz z wyższą retencją pamięci.
Badanie oceniające wpływ EGCG u zdrowych szczurów wykazało średni wzrost długości życia o 8–12 tygodni w porównaniu z grupą kontrolną. Wystąpił znaczny spadek poziomów IL-6 i reaktywnych form tlenu w wątrobie i nerkach w grupie leczonej EGCG, o których wiadomo, że rosną wraz z wiekiem. Pokazuje to potencjalne korzystne działanie ogólnoustrojowe EGCG na różne narządy.
Chociaż ograniczone badania EGCG w związku ze starzeniem się nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jest on szeroko stosowany jako kosmetyk ze względu na jego potencjalne działanie ochronne na skórę. Jest szeroko badany jako dodatek kosmetyczny wykazujący działanie ochronne na skórę. I jest dostępny na rynku w postaci tabletek z ekstraktem z zielonej herbaty.
Fisetyna
Fisetyna to bioaktywna cząsteczka flawonolu występująca w owocach i warzywach, takich jak ogórek, jabłko, winogrona i cebula. Przy tym najwyższe stężenie znajduje się w truskawkach. Posiada właściwości przeciwutleniające, apoptotyczne i antyproliferacyjne.
Stosowanie 5 μM fisetyny przez 48 h doprowadziło do znacznego zmniejszenia dodatniego wyniku SA-β-Gal w starzejących się mysich fibroblastach embrionalnych indukowanych stresem oksydacyjnym.
U starszych myszy typu dzikiego otrzymujących dietę uzupełnioną fisetyną przez dwa 14-dniowe okresy w ciągu 14 tygodni w ilości 60 mg/kg/dobę, oprócz obniżenia SASP, znacząco obniżyła się ekspresja p16 w tkance tłuszczowej.
Fisetyna to bioaktywna cząsteczka flawonolu występująca w owocach i warzywach, takich jak ogórek, jabłko, winogrona i cebula, przy czym najwyższe stężenie znajduje się w truskawkach. Posiada właściwości przeciwutleniające, apoptotyczne i antyproliferacyjne.
Naturalnie starzejące się myszy w wieku 22–24 miesięcy leczone doustnie dawką 100 mg/kg fisetyny przez 5 dni wykazały zmniejszenie liczby starzejących się komórek w białej tkance tłuszczowej. Ponadto leczenie fisetyną w wieku 85 tygodni znacznie wydłużyło żywotność tych myszy o dodatkowe 3 miesiące.
Podobne wyniki uzyskano w ludzkich eksplantach tkanki tłuszczowej, które były traktowane fisetyną i hodowane ex vivo. Wykazały zmniejszenie aktywności markerów starzenia SASP, IL-6, IL-8, MCP-1 i SA-β-Gal.
Resweratrol
Resweratrol to polifenol powszechnie występujący w owocach i warzywach z pigmentem, takich jak winogrona i jagody. Biologiczne działania resweratrolu obejmują działanie przeciwnowotworowe, fitoestrogenne, przeciwutleniające i przeciwwirusowe. Badano go pod kątem jego wpływu na procesy starzenia zachodzące w ludzkich fibroblastach WI-38 i komórkach HT-1080 za pomocą indukowanego ektopowego p21.
Dzięki zastosowaniu resweratrolu w stężeniu 50 μM zapobiegano starzejącej się morfologii obu typów komórek opartych na modelu SIPS, co sugeruje efekt senostatyczny. Co więcej, przy tych stężeniach nastąpił 2-krotny wzrost liczby komórek, co wskazuje, że resweratrol pomaga przezwyciężyć zatrzymanie cyklu komórkowego. Warto zauważyć, że polifenol okazał się cytotoksyczny tylko w stężeniach powyżej 200 μM.
Leczenie resweratrolem w śródbłonkowych komórkach progenitorowych (EPC) również wykazało zapobieganie starzeniu replikacyjnemu, ze zmniejszonym dodatnim barwieniem SA-β-Gal w porównaniu z kontrolami. Leczenie wykazało również wzrost zdolności proliferacyjnych i migracyjnych EPC, wraz z zależnym od dawki wzrostem aktywności telomerazy. To dodatkowo podkreśla potencjalne działanie przeciwstarzeniowe resweratrolu. Ten wzrost aktywności telomerazy przypisano aktywacji szlaku PI3K-AKT, który okazał się fosforylowany w sposób zależny od dawki resweratrolu.
Resweratrol jest polifenolem powszechnie występującym w owocach i warzywach z pigmentem, takich jak winogrona i jagody. Biologiczne działania resweratrolu obejmują działanie przeciwnowotworowe, fitoestrogenne, przeciwutleniające i przeciwwirusowe.
Jednakże badania in vivo w ramach programu testów interwencyjnych, które określały wpływ podawania resweratrolu genetycznie heterogennym modelowym myszom od najmłodszych lat, nie wykazały znaczących pozytywnych ani negatywnych skutków w długości życia.
Niemniej jednak trwają badania kliniczne dotyczące podawania resweratrolu starszym pacjentom, w których uczestnicy przyjmują placebo, 1000 mg lub 1500 mg dziennie w postaci kapsułek. Badanie obejmie funkcje mitochondrialne i fizyczne, koncentrując się na wpływie na mięśnie. Miary produkcji obejmują poziomy enzymów mitochondrialnych, prędkość chodzenia, poziom glukozy we krwi, ciśnienie krwi, poziom białka AMPK i odporność na zmęczenie mięśni (REVIVE – Clinicaltrials.gov, 2019b). Pomimo wciąż prowadzonych badań nad resweratrolem jest on powszechnie dostępny w postaci tabletek. I znajduje się w wielu kosmetykach o formułach przeciwstarzeniowych.
Kwercetyna
Kwercetyna jest jednym z najlepiej przebadanych dietetycznych flawonoidów, powszechnie występujących w różnych warzywach, a także w herbacie i czerwonym winie. Ma szerokie działanie biologiczne, takie jak przeciwutleniacz, przeciw otyłości, przeciwnowotworowy, przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny i przeciwzapalny. W związku z tym kwercetyna jest obecnie szeroko stosowana jako suplement diety i jako fitochemiczny środek na różne choroby, takie jak cukrzyca, otyłość i zaburzenia krążenia, w tym stany zapalne, a także zaburzenia nastroju.
Kwercetyna ma szerokie działanie biologiczne, takie jak przeciwutleniacz, przeciw otyłości, przeciwnowotworowy, przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny i przeciwzapalny.
Najbardziej oczywistą cechą kwercetyny jest jej silne działanie przeciwutleniające, które potencjalnie umożliwia jej tłumienie wolnych rodników z tworzenia stabilizowanych rezonansem rodników fenoksylowych.
Poziom stresu oksydacyjnego wzrasta wraz z postępem procesu starzenia. A biorąc pod uwagę, że kwercetyna jest silnym przeciwutleniaczem, ludzie wysuwają hipotezę, że kwercetyna może opóźniać starzenie się poprzez zmniejszanie poziomu stresu oksydacyjnego.
Przewlekłe leczenie kwercetyną może odwrócić deficyty poznawcze u starszych i zatrutych etanolem myszy, co jest związane z jej właściwościami przeciwutleniającymi. W 2007 roku stwierdzono, że kwercetyna zwiększa odporność na stres oksydacyjny i długowieczność drożdży.
W 2015 roku po raz pierwszy stwierdzono, że kwercetyna jest środkiem senolitycznym. Który może skutecznie zabijać starzejące się ludzkie komórki śródbłonka i mezenchymalne komórki macierzyste pochodzące ze szpiku kostnego myszy. Później kwercetynę stosowano jako środek geroprotekcyjny przeciwko zarówno przyspieszonemu, jak i naturalnemu starzeniu. Zapewniając potencjalną interwencję terapeutyczną w leczeniu zaburzeń związanych z wiekiem. Jednak kwercetyna musi być łączona z dazatynibem, aby wykazać dobrą aktywność senolityczną.
Senolityki mogą być stosowane profilaktycznie u osób starszych
jako dodatek do usuwania starzejących się komórek, aby w ten sposób poprawić lub utrzymać zdrowie tkanek i narządów. Są one również traktowane jako adiuwantowa terapia przeciwnowotworowa w celu usunięcia starzejących się komórek indukowanych leczeniem. A tym samym zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu. Są również badane w biologii telomerów. Telomeraza jest zdolna do odwracania erozji telomerów. Wykazano, że TA-65, pochodna Astragalus membranaceus, wydłuża telomerazę w modelu myszy z niedoborem telomerów.
Senolityki mogą być stosowane profilaktycznie u osób starszych jako dodatek do usuwania starzejących się komórek, aby w ten sposób poprawić lub utrzymać zdrowie tkanek i narządów.
Niedawne badania wskazują na patogenną rolę starzejących się komórek, która przyczyniłaby się do szeregu chorób związanych ze starzeniem; takich jak choroba zwyrodnieniowa stawów, choroby układu krążenia i zaćma. Starzejące się komórki występują w zaburzeniach funkcji poznawczych związanych ze starzeniem. Ale także w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, które są zwykle identyfikowane klinicznie i dalej charakteryzowane za pomocą obrazowania lub w czasie sekcji zwłok. Dlatego możliwe zastosowanie senolitów w szerokim zakresie scenariuszy klinicznych staje się atrakcyjną koncepcją.
Potrzebne są dalsze badania
Jednak, aby senolityki były szeroko stosowane u osób starszych, ale poza tym w zdrowych populacjach w celu zapobiegania dysfunkcji tkanek, niepożądane skutki uboczne muszą być ograniczone do minimum. Stosowanie senolitów na bazie nutraceutyków może skutkować mniejszą liczbą powikłań, przy jednoczesnym zachowaniu efektów przeciwstarzeniowych.
Pomimo obiecujących raportów z badań in vitro, dane na temat skuteczności in vivo nutraceutyków senolitycznych są wciąż skąpe. A w niektórych przypadkach sprzeczne.
Dlatego nadal potrzebne są dalsze badania, aby określić, czy mogą one być atrakcyjną alternatywą dla najczęściej stosowanych chemicznych środków senolitycznych. Takich jak dazatynib+kwercetyna, które wykazały obiecujące wyniki we wstępnych krótkoterminowych badaniach klinicznych.
Należy również wziąć pod uwagę, że ta dziedzina terapeutyczna jest nowa. A stosowanie nutraceutyków jako senolityków może mieć również swoje wady. Należy dokładnie zbadać potencjalną toksyczność związków i ich niekorzystne interakcje z istniejącymi terapiami innych problemów zdrowotnych.
Stosowanie nutraceutyków jako senolityków może mieć również swoje wady. Należy dokładnie zbadać potencjalną toksyczność związków i ich niekorzystne interakcje z istniejącymi terapiami innych problemów zdrowotnych.
Z tego powodu niepokojące jest to, że niektóre z tych związków dotarły do szerszej publiczności bez odpowiedniej walidacji lub pełnych badań bezpieczeństwa. Podczas obchodzenia się z nimi należy zachować ostrożność. Konieczne może być zniechęcanie do przyjmowania nutraceutyków, jako nieszkodliwych suplementów, dopóki nie będzie dostępnych więcej informacji.
dr inż. Katarzyna Okręglicka
Specjalistka w zakresie żywienia człowieka i dietetyki.
Piśmiennictwo
- Wissler Gerdes EO, Zhu Y, Tchkonia T, Kirkland JL. Discovery, development, and future application of senolytics: theories and predictions. The FEBS journal. 2020 Jun;287(12):2418-27.
- Li W, Qin L, Feng R, Hu G, Sun H, He Y, Zhang R. Emerging senolytic agents derived from natural products. Mechanisms of ageing and development. 2019 Jul 1;181:1-6.
- Malavolta, M., Bracci, M., Santarelli, L., Sayeed, M., Pierpaoli, E., Giacconi, R., et al. (2018). Inducers of senescence, toxic compounds, and senolytics: the multiple faces of Nrf2-activating phytochemicals in cancer adjuvant therapy. Mediators Inflamm. 2018, 1–32. doi: 10.1155/2018/4159013
- Jeon, S., and Choi, M. (2018). Anti-inflammatory and anti-aging effects of hydroxytyrosol on human dermal fibroblasts (HDFs). Biomed. Dermatol. 2:21.
- Menicacci, B., Cipriani, C., Margheri, F., Mocali, A., and Giovannelli, L. (2017). Modulation of the senescence-associated inflammatory phenotype in human fibroblasts by olive phenols. Int. J. Mol. Sci. 18:2275. doi: 10.3390/ijms18112275
- Kumar, R., Sharma, A., Kumari, A., Gulati, A., Padwad, Y., and Sharma, R. (2018). Epigallocatechin gallate suresses premature senescence of preadipocytes by inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway and induces senescent cell death by regulation of Bax/Bcl-2 pathway. Biogerontology 20, 171–189. doi: 10.1007/s10522-018-9785-1
- Kim, E., Hwang, K., Lee, J., Han, S., Kim, E., Park, J., et al. (2018). Skin protective effect of epigallocatechin gallate. Int. J. Mol. Sci. 19:173. doi: 10.3390/ijms19010173
- Yousefzadeh, M., Zhu, Y., McGowan, S., Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M., et al. (2018b). Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine 36, 18–28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015
- Xia, L., Wang, X., Hu, X., Guo, X., Shang, Y., Chen, H., et al. (2009). Resveratrol reduces endothelial progenitor cells senescence through augmentation of telomerase activity by Akt-dependent mechanisms. Br. J. Pharmacol. 155, 387–394. doi: 10.1038/bjp.2008.272
- Victorelli S, Passos JF. Telomeres: beacons of autocrine and paracrine DNA damage during skin aging. Cell Cycle. 2020 Mar 3;19(5):532-40.
- Tsoukalas, D., Fragkiadaki, P., Docea, A. O., Alegakis, A. K., Sarandi, E., Thanasoula, M., et al. (2019). Discovery of potent telomerase activators: unfolding new therapeutic, and anti-aging perspectives. Mol. Med. Rep. 20, 3701–3708. doi: 10.3892/mmr.2019.10614
- Baker, D. J., and Petersen, R. C. (2018). Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. J. Clin. Investig. 128, 1208–1216. doi: 10.1172/JCI95145
- Hickson, L., Langhi Prata, L., Bobart, S., Evans, T., Giorgadze, N., Hashmi, S., et al. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine 47, 446–456. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.069
