Dermatic.pl Aesthetic Business

Najnowsze wytyczne SCCS oceny bezpieczeństwa produktów kosmetycznych

quiz produkt 1200x300
Newsletter
, ten tekst przeczytasz w: 10 minuty
Tematem prezentacji są najnowsze wytyczne w zakresie oceny bezpieczeństwa opublikowane przez Komitet Naukowy ds. Bezpieczeństwa Konsumentów – informuje Urszula Ptaszek-Rohde, kierownik ds. badań kosmetyków i legislacji w firmie Chemicals Consulting, podczas ostatnich Beauty Innovations.

oprac. Barbara Kwiecińska-Kielczyk

SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety) – to zespół niezależnych ekspertów oceniających bezpieczeństwo nieżywnościowych produktów konsumenckich; w tym składników produktów kosmetycznych. SCCS wydaje opinie na podstawie aktualnego i szerokiego przeglądu literatury naukowej.

Oceną bezpieczeństwa zajmuję się od około 10 lat. Spróbuję odpowiedzieć na pytanie czy dokumenty wprowadzające najnowsze wytyczne SCCS oceny bezpieczeństwa stanowią rewolucję czy też tylko ewolucję – zapowiedziała Urszula Ptaszek-Rohde. Zanim przejdziemy do właściwej części prezentacji

kilka słów na temat samego Komitetu Naukowego SCCS.

Chociaż jego nazwa na przestrzeni lat uległa zmianie działa od 1968 roku. I stanowi kluczowe ciało doradcze Unii Europejskiej w procesie opiniowania bezpieczeństwa kosmetyków. Obok takich aktów prawnych jak rozporządzenie 12.23 czy też decyzja wykonawcza do tego rozporządzenia cel nadrzędny stanowi dokument przedstawiający kluczowe treści w procesie opiniowania bezpieczeństwa składników.

Wytyczne te są aktualizowane średnio co 3-4 lata. Ostatnia aktualizacja dokumentu, 11 poprawka została opublikowana na spotkaniu plenarnym w marcu 2021 roku. I właśnie ta poprawka będzie tematem dzisiejszej prezentacji.

Najważniejsze narzędzie pracy

Sam zakres dokumentu to dosyć opasły tom, około 190-stronicowy. Oczywiście nie będziemy omawiać całości dokumentu, skupimy się na najważniejszych zmianach, jakie wprowadzono w tym dokumencie.

Sam dokument stanowi ważny czynnik dla władz publicznych w zakresie zapewnienia zgodności z prawodawstwem unijnym. W środowisku safety assessorów dokument ten jest najważniejszym narzędziem pracy. Zawiera bowiem bieżące informacje w obszarze zasad prowadzenia badań toksykologicznych i ich akceptowalności oraz oceny bezpieczeństwa składników kosmetycznych.

W najnowszej odsłonie wytycznych SCCS dokument to nic innego jak metodologia nowego podejścia w zakresie badań toksykologicznych. Doczekaliśmy się również w końcu obliczeń narażeń inhalacyjnych. Najnowsze wytyczne przedstawiają modele obliczeniowe.

W najnowszej odsłonie wytycznych SCCS dokument to nic innego jak metodologia nowego podejścia w zakresie badań toksykologicznych. Doczekaliśmy się również w końcu obliczeń narażeń inhalacyjnych. Najnowsze wytyczne przedstawiają modele obliczeniowe wykorzystywane do obliczeń.

Jeżeli chodzi o badania genotoksyczności czy rakotwórczości, są one niezbędne w portfolio, w profilu toksykologicznym składników. Najnowsze wytyczne wskazują również na możliwość wykorzystania metodologii w przewidywaniu toksyczności, co jest dość przełomowym zagadnieniem.

Powiemy sobie o współczynnikach ekstrapolacji, o których już w poprzedniej poprawce jest mowa, natomiast i tutaj niewiele się zmieniło. Natomiast będziemy sobie mówić o ewentualnych, przewidywanych zmianach. Na tapecie również zmiany w zakresie nanomateriałów czy substancji zaburzających gospodarkę hormonalną, określanych skrótem ED, kilka słów na temat koncepcji TTC.

Co prawda nie jest to zagadnienie nowe, jeśli chodzi o jej zastosowanie w ocenie bezpieczeństwa. Natomiast najnowsze wytyczne wprowadzają zmiany w ilościowym przedstawieniu tej metody.

Dotychczasowe zasady

Zanim przejdziemy do metodologii nowego podejścia, chciałabym powiedzieć kilka słów na temat dotychczas panujących zasad w zakresie oceny bezpieczeństwa. Komitet naukowy prezentował bowiem właściwie do tej poprawki bardzo konserwatywny model. Wskazujący, że jedynym wiarygodnym, właściwym źródłem danych toksykologicznych są dane z udziałem zwierząt.

Co to w praktyce oznaczało? Model oceny bezpieczeństwa, który w kluczowym punkcie skupiał się na poszukiwaniu wartości NOAEL, żeby obniżyć margines bezpieczeństwa. W praktyce okazał się modelem wysoce nieefektywnym. Ponieważ ze względu na zakaz testów na zwierzętach składników kosmetycznych dla wszystkich innowacyjnych czy też nowych składników, brak możliwości przeprowadzania badań z udziałem zwierząt, skutkował brakiem możliwości przeprowadzenia rzetelnej oceny. Co w dużym skrócie oznaczało brak możliwości stosowania w kosmetykach.

Najnowsze wytyczne

wskazują odmienną koncepcję w podejściu do oceny bezpieczeństwa bazującej na akceptacji metod alternatywnych. Mówiąc o metodach alternatywnych mamy na myśli metody walidowane w oparciu o protokół 3L. W których protokoły badawcze zostały tak poprawione, aby ograniczyć lub chociaż wyeliminować ilość zwierząt w badaniach toksykologicznych.

alt="wytyczne SCCS"

Dlatego najnowsze wytyczne wskazują na duży postęp i konieczność rozwoju metod alternatywnych bez udziału zwierząt w badaniach. Drugim punktem są metodologie nowego podejścia, o których więcej powiemy sobie za chwilę. W najnowszych wytycznych po raz pierwszy również pojawia się ocena ryzyka nowej generacji.

Wracając do metodologii nowego podejścia; jest to szereg nie tylko badań, ale również modeli obliczeniowych, które w 100% bazują na podejściu bez wykorzystania zwierząt. Metody te obejmują badania in vitro. Tutaj przykładem mogą być modele badań na sztucznej skórze, modele ex vivo. Gdzie badania polegają na pobraniu z ustroju tkanki czy też organu i badanie przebiega pozaustrojowo.

W obszarze tych badań mamy również grupowanie związków w oparciu o metodologię in chemico; gotowe modele matematyczne w oparciu o modelowanie QSAR. Również podejście przekrojowe, o którym już wcześniej była mowa.

To, co bardzo istotne, najnowsze wytyczne wskazują na konieczność zmiany podejścia w zakresie akceptowalności danych toksykologicznych. I skupiają się w dużej mierze na rozwoju metod alternatywnych i wykorzystaniu modeli matematycznych, aby zapewnić rozwój branży kosmetycznej.

Jeżeli chodzi o ocenę ryzyka nowej generacji, jest to strategia, która powstała z inicjatywy projektu unijnego SEURAT – Safety Evaluation Ultimately Replacing Animal Testing. Próbując opowiedzieć w dosyć dużym skrócie o tej koncepcji… Ma ona za zadanie ocenić bezpieczeństwo dla zdrowia ludzi tylko i wyłącznie w oparciu o szacowane warunki ekspozycji i badania in vitro bez udziału zwierząt. Jest to wielopoziomowe podejście, w którym na każdym poziomie szacowane są określone punkty końcowe kroku; w oparciu o np. sekwencyjne wykorzystanie takich narzędzi jak TTS, iTTS czy modelowania PBTK.

Patrząc na praktyczne aspekty wykorzystania oceny ryzyka nowej generacji

to literatura naukowa zawiera szereg przykładów nie tylko z branży kosmetycznej, ale również ogólnie z branży chemicznej. W branży kosmetycznej dobrym przykładem może być publikacja dla nas 2017 roku, która odnosi się do oceny bezpieczeństwa teoretycznej substancji X zastosowanej w kremie do twarzy.

Dobrym przykładem praktycznego wykorzystania oceny ryzyka nowej generacji może być ocena bezpieczeństwa kumaryny w dwóch rodzajach produktów: w kremie do twarzy i w balsamie do ciała. Nie bez powodu, ponieważ kumaryna jest związkiem dobrze zdefiniowanym chemicznie i posiada pełen profil toksykologiczny.

W publikacji wykorzystano szereg dostępnych metod in vitro oraz modeli matematycznych; np. do przewidywania toksyczności i losów substancji w organizmie czy na przykład stymulator Monte Carlo. Mamy więc szereg dostępnych metod in vitro w zakresie profilowania potencjału hepatotoksycznego, tworzenia wiązań DNA, mitotoksyczności mitochondrialnej…

alt="wytyczne SCCS"
nadianb/shutterstock.com

W artykule znajduje się tabela, w której podsumowano zastosowanie różnych metod referencyjnych i gotowych modeli matematycznych. Jest to zamysłem tworzenia oceny ryzyka nowej generacji, bo oczywiście ocena toksyczności ogólnoustrojowej, dla której w chwili obecnej pilnie potrzebujemy metod alternatywnych.

Dobrym przykładem również, jeśli chodzi o praktyczne wykorzystanie oceny ryzyka nowej generacji może być artykuł Baltazara. Przedstawia ocenę bezpieczeństwa kumaryny w dwóch rodzajach produktów: w kremie do twarzy i w balsamie do ciała. Nie bez powodu do oceny wybrano właśnie kumarynę, ponieważ kumaryna jest związkiem dobrze zdefiniowanym chemicznie i posiada pełen profil toksykologiczny.

W konkluzji artykułu znaleźć możemy, że ta alternatywna metoda niczym nie odbiega od konwencjonalnej metody oceny bezpieczeństwa. Należy tu również podkreślić, że ta metoda alternatywna zawiera również szereg progów nierówności, więc tak naprawdę nie odbiega od metody konwencjonalnej.

Artykuł wskazuje więc na efektywne, sukcesywne wykorzystanie metod in vitro do oceny bezpieczeństwa. Wskazuje również na konieczność ciągłego rozwoju metodologii NAMs. Tak aby zapewnić rozwój branży kosmetycznej i wzrost zaufania do tych nietypowych i niekonwencjonalnych metod.

Kolejnym punktem jest ocena narażenia inhalacyjnego.

Narażenie inhalacyjne z założenia nie jest intencyjną drogą podania kosmetyków. W przypadku produktów kosmetycznych główną drogą ekspozycji jest droga dermalna. Natomiast istnieje szereg produktów, gdzie narażenie inhalacyjne powinno być rozpatrywane jako wtórna droga ekspozycji na produkty kosmetyczne.

W procesie decyzyjności należy wziąć pod uwagę szereg czynników. Na pewno forma produktu, skład produktu, ale również opakowanie, np. opakowanie w formie spray’u czy w formie propylenu. Jak również sama fizjologia układu oddechowego.

Szacowanie ekspozycji drogą inhalacyjną na pewno w przypadku produktów w formie proszków czy produktów zawierających duże stężenia substancji, łatwo odparowujących, które po aplikacji na skórze mogą odparować – powinniśmy rozważać narażenie drogą inhalacyjną.

W szacowaniu wielu możliwości występowania narażenia drogą instalacyjną, na pewno znajomość fizjologii dróg oddechowych będzie miała kluczowe znaczenie. Zasadniczo, w przypadku substancji, które wdychane są do dróg oddechowych, również takie parametry jak rozpuszczalność w wodzie należy wziąć pod uwagę. Ponieważ w przypadku substancji rozpuszczalnych w wodzie będą one najprawdopodobniej rozpuszczały się w śluzie obecnym w górnych drogach oddechowych. W wyniku czego będą usuwane przez wykrztuszanie.

Gorzej sytuacja ma się w przypadku substancji lipofilnych, które będą miały większą tendencję do rozpuszczania się w lipofilnym śluzie, w kanalikach płucnych. Tutaj tendencja do biodostępności będzie znacznie większa.

Parametr związany z wielkością cząstek

Jednym z kluczowych parametrów w zakresie określania czy szacowania ekspozycji drogą inhalacyjną będzie miał parametr związany z dystrybucją czy z rozproszeniem składnika, czyli wielkością cząstek. Substancja po rozpyleniu w wyniku aplikacji aerozolu czy spray’u uzyskuje cząsteczki o różnej wielkości i kształcie. Ich wielkość i kształt mogą się również zmieniać w czasie.

alt="wytyczne SCCS"

W tym przypadku należy również wziąć pod uwagę, że jeżeli mamy dużą zawartość alkoholu w recepturze, to na przykład po odparowaniu alkoholu z cząsteczki, jego wielkość będzie się zmniejszała.

Dlatego też badania rozkładu wielkości cząstek to opadnięciu substancji może mieć kluczowe znaczenie do właściwego oszacowania narażenia drogą inhalacyjną.

Z założenia wszystkie cząsteczki o średnicy poniżej 100 mikrometrów rozważane są jako cząsteczki wdychane. Natomiast nie oznacza to, że wszystkie cząsteczki, które wdychamy, dostępne są systemowo. Dlaczego?

Dlatego, że z założenia frakcja płucna, czyli wszystkie cząsteczki o średnicy powyżej 15 mikrometrów będą w całości usuwane z dróg oddechowych w czasie 24 godzin od aplikacji. Zatrzymują się one w górnych drogach oddechowych i są usuwane przez wykrztuszanie.

Frakcja, która najbardziej powinna nas martwić, to tak zwana frakcja respirabilna, czyli cząsteczki o średnicy poniżej 10 mikrometrów. Ponieważ prawdopodobieństwo wdychania w kanalikach płucnych jest bardzo wysokie.

Przechodząc do części obliczeniowej,

wytyczne zakładają dwa scenariusze szacowania ekspozycji w ocenie narażenia instalacyjnego. Pierwszy scenariusz powinien być rozważany w przypadku, kiedy mamy do czynienia z parowaniem substancji narażonej za skórę. Tutaj codzienna ekspozycja inhalacyjna będzie funkcją ekspozycji na produkt, jego koncentracji i stopnia odparowania określonego faktorem ulatniania.

Jest to model obliczeniowy znacznie prostszy. Natomiast jeżeli chodzi o stronę praktyczną, to z reguły mamy do czynienia z modelem obliczeniowym przy założeniu ekspozycji na preparaty, które są rozpylane w formie propylenu czy też w formie spray’u z pompką. I tutaj obliczenia narażenia uwzględniają model jedno- lub dwuklatkowy. Przy czym zasadność wybrania odpowiedniego modelu będzie związana z przewidywalnym scenariuszem ekspozycji.

Co to oznacza? Model jednoklatkowy zakłada, że po rozpyleniu substancji stężenie w określonej przestrzeni nie zmieni się. Obliczania ekspozycji systemowej w modelu jednoklatkowym będą funkcją ekspozycji, częstości wdychania i czasu rozprzestrzeniania substancji. Jest to model łatwiejszy

W modelu dwuklatkowym zakładamy, że jest to model, z którym najczęściej mamy do czynienia w rzeczywistości. Ponieważ jest to model zakładający, że substancja w rozprzestrzenianiu najpierw występuje w wyższym stężeniu w mniejszej objętości. I następnie po rozprzestrzenieniu w większej objętości jego koncentracja się zmienia.

Podsumowując zagadnienia związane z narażeniem inhalacyjnym warto również wspomnieć, że w aneksie 11 rozporządzenia znajduje się ściąga, która może być dosyć istotna. Mamy tutaj określone dane ilościowe, niezbędne do obliczeń. Te dane ilościowe zostały zaczerpnięte z opinii na temat oktokrylenu. Jest to model dwuklatkowy, który uwzględnia dane zarówno dla ekspozycji w formie propylenu jaka jest dla ekspozycji w formie spray’u z pompką.

Przechodząc do badań w zakresie genotoksyczności,

jest to wymagany punkt oceny toksykologicznej składnika. W chwili obecnej wymagane badania zakładają wykonanie dwóch testów in vitro. Jest to test Ames i drugi to jest test mikrojądrowy.

Jeżeli wyniki badań obu testów są negatywne, to jakby nie ma wątpliwości. Zakładamy, że substancja nie jest mutagenna. Jeżeli wyniki testów nie są jednoznaczne, czyli na przykład jeden test jest pozytywny, drugi negatywny, wówczas możemy skorzystać z możliwości wykonania prognozowania in silico. Jeżeli w wyniku tego prognozowania uzyskamy wiarygodne dane, również możemy potwierdzić, że substancja nie jest mutagenna.

Oczywiście model zakłada również, że dane, które uzyskamy, nie będą wystarczające, aby jednoznacznie ocenić wynik badania. Jeżeli wyniki natomiast testów będą pozytywne, wówczas zakładamy, że substancja jest mutagenna in vitro.

Dostępnych jest szereg bezpłatnych baz danych, które dysponują informacjami, badaniami na temat genotoksyczności i mutagenności składników. W aneksie 10 znajdujemy spis najpowszechniej stosowanych. Możemy między innymi wymienić duńską bazę QSAR, OECD QSAR ToolBox, ale również Vega QSAR, OpenTox, Lazar czy OncoLogic.

Współczynniki ekstrapolacji

wymagane są do przeniesienia, wskazania czy wyrównania ewentualnych różnic pomiędzy danymi eksperymentalnymi a punktami końcowymi w zakresie badań toksyczności. Współczynniki ekstrapolacji są wymagane w zakresie obliczeń marginesu bezpieczeństwa. Który to margines bezpieczeństwa będzie ilorazem punktu wyjścia i obliczeń ekspozycji systemowej.

Współczynniki niepewności zakładają w tym momencie różnicę, na przykład pomiędzy drogą narażenia. W przypadku produktów kosmetycznych, najczęstszą drogą narażenia będzie droga dermalna. I teraz jeżeli punkt wyjścia, z którego pochodzi wartość NOAEL, będzie uzyskany w badaniach drogą doustną, konieczne będzie podzielenie tej wartości przez 2.

W obliczeniach ekspozycji, w przypadku produktów kosmetycznych mamy czasem do czynienia również z przedostaniem się drogą doustną. Na przykład w przypadku pomadek do ust czy też w przypadku płynów do płukania jamy ustnej, past do zębów. Wówczas, jeżeli mamy dane toksyczności również z dawki drogą doustną, zastosowanie dodatkowych współczynników niepewności nie jest konieczne.

Jeżeli chodzi o narażenie inhalacyjne, to oczywiście najbardziej jest pożądane, żebyśmy mieli do obliczenia wartość NOAEL, która pochodzi z danych ekspozycji inhalacyjnej. Natomiast dane te są rzadko dostępne, więc do obliczeń wykorzystać możemy wartość z badań drogą doustną. Wówczas musimy również w obliczeniach tę wartość podzielić przez 2.

Korzystanie z różnych badań
alt="wytyczne SCCS"

Przechodząc do dalszych współczynników niepewności, najbardziej pożądane jest, aby wartość nawet była z badań 90-dniowych. Ale tutaj często jest tak, że takie badania nie są dostępne. I wtedy model zakłada, że możemy skorzystać z innych badań, na przykład z badań reprotoksyczności.

Musimy wtedy wziąć pod uwagę jaka jest częstotliwość podania substancji w badaniach. Jeżeli się okaże, że jest to 5 dni w tygodniu, musimy naszą wartość NOAEL pomnożyć razy 5/7. Jeżeli na przykład korzystamy z badań 28-dniowych, tutaj również powinniśmy tę wartość podzielić przez 3. To jest nowością w najnowszych wytycznych. Ponieważ wskazano, że w ostatniej swojej publikacji Eshare z 2020 roku wskazuje, że w takim przypadku niepewności 1,5 będzie wystarczający (zaznaczone na czerwono).

Obecnie nie jest potwierdzone, że ten współczynnik niepewności się zmienia, ale sygnalizuję, że być może tak się stanie w przyszłości. Możemy również do obliczeń wykorzystać alternatywnie wartość NOAEL i wówczas także istnieje konieczność podzielenia tej wartości.

Wartość progowa zagrożenia toksykologicznego

nie jest nowym zagadnieniem w obszarze oceny bezpieczeństwa, natomiast jest zagadnieniem, o którym mówimy. Ponieważ w najnowszych wytycznych SCCS założenie wykorzystania tego narzędzia się zmienia.

Słowem wstępu… jeżeli chodzi o podejście TTS, jest to podejście, które jest od wielu lat wykorzystywane w żywności do oceny bezpieczeństwa na przykład aromatów spożywczych czy do oceny bezpieczeństwa zanieczyszczeń genotoksycznych. Jest zaakceptowany jako ważne narzędzie przez wiele organizacji jak WHO czy EFSA.

I tak historycznie jest to koncepcja, która wywodzi się z bazy Monroe. I ta baza dzieli związki na 3 klasy toksyczności, a dla każdej klasy wyznaczono próg toksyczności. Dla klasy pierwszej było to 30 mikrogramów na kg masy ciała na dzień, dla klasy drugiej – 9 mikrogramów na kg masy ciała na dzień, a dla klasy trzeciej – 1,5.

Natomiast w ramach projektu unijnego SEURAT Komisja Europejska stworzyła swoją bazę w oparciu o składniki kosmetyczne. I na podstawie tej bazy zostały wyznaczone nowe progi wartości TTS. Te progi zakładały dla klasy pierwszej wartość 42, dla klasy trzeciej wartość 7 i 9, czyli średnio o więcej 5 niż historycznie przedstawiała baza Monroe.

W ostatniej odsłonie wytycznych SCCS

przedstawiono zmianę wartości progowych w oparciu o połączenie tych dwóch baz. I powstały wartości dla klasy pierwszej wartość 46, dla klasy trzeciej wartość 2 i 3 mikrograma na kg masy ciała dla dzień. Są to obecnie obowiązujące progi TTC, które powinny być stosowane w ocenie bezpieczeństwa kosmetyków.

Warto jeszcze wspomnieć, że ta koncepcja TTC odnosi się do oceny bezpieczeństwa toksyczności systemowej. W przypadku kosmetyków – zakładając obliczenia toksyczności dermalnej – powinniśmy uwzględnić dodatkowe współczynniki korekcyjne uwzględniające wchłanianie przezskórne.

Na obecną chwilę nie ma możliwości wykorzystania koncepcji TTC do oceny narażenia inhalacyjnego. Ale w najnowszych wytycznych pojawia się definicja iTTC – wewnętrznej wartości TTC. Trwają intensywne prace w zakresie stworzenia bazy wartości TTC odnoszących się do dawek wewnętrznych. Jak również wartości bazy danych, która również pozwoliłaby na wykorzystanie wartości TTC do narażenia inhalacyjnego.

W ramach podsumowania chciałabym powiedzieć, że w mojej opinii te ostatnie wytyczne SCCS stanowią początek przełomowych zmian w obszarze oceny bezpieczeństwa. Przede wszystkim konieczne jest szukanie nowych źródeł wiedzy w zakresie wykorzystania tych nowych narzędzi w obszarze badań in vitro. Jak również modeli matematycznych in silico w codziennej pracy, tak aby z nich korzystać w sposób wiarygodny i rzetelny.

Pobierz materiały edukacyjne
Facebook Instagram Youtube Spotify